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疾病類型-胃潰瘍
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綜述:質子泵抑制劑治療的10個并發癥
時間:2017-08-30 10:00:49 來源:醫脈通 點擊:
質子泵抑制劑(PPI)相關的安全問題最近引起了廣泛關注。胃腸病專家常被問及特定患者PPI治療的適當性。此外,一些患者可能有由于安全問題停止使用PPI治療。而面對各種各樣的潛在嚴重不良后果,醫生需要客觀地評估。

 

對長期PPI治療相關的不良結果的整體生物學解釋通?;谖杆嵋种苹蜻@些藥物的特殊作用。許多都是基于通過動物模型或可疑臨床相關組織培養獲得的數據。下面,我們探究最突出的一些相關結果的生物合理性。

 

 

1. 腎臟:急性和慢性腎臟疾病

 

提出的針對急性和慢性腎臟疾病的機制是,PPI對腎臟的一種罕見但很特殊的作用,導致復發性急性間質性腎炎(AIN)。AIN是一種體液和細胞介導的變態反應,導致腎間質和腎小管炎癥。PPI引起的AIN可能是輕微的,無全身過敏表現。老年人可能有特殊的風險,奧美拉唑引起的AIN的首次報告是1992年,隨后報道了更多的AIN病例,最近的流行病學研究表明,PPI的使用與慢性腎臟病的復發有關。 

 

2. 大腦:癡呆

 

PPI使用和癡呆的生物學原理取決于2種可能的機制,即維生素B12缺乏和腦β淀粉樣蛋白水平增高。維生素B12缺乏與認知能力下降有關。以往流行病學研究表明胃酸抑制和維生素B12水平降低之間存在聯系。

 

PPI引起的胃酸減少可能導致末端回腸可吸收的膳食蛋白結合維生素B12釋放受損。最近的動物數據表明,一些質子泵抑制劑可能與大腦酶相互作用。

 

在小鼠淀粉樣蛋白模型中,Badiola等觀察β-淀粉樣蛋白水平的升高可能是由于反γ分泌酶BACE1的活性。另一種解釋是β淀粉樣蛋白水平的升高是通過小膠質細胞溶酶體的降解減少。這一過程可能是由于空泡型H+-ATP酶受到抑制,導致pH升高和β淀粉樣肽清除減少,這是阿爾茨海默病癡呆癥的一個主要病理特征。

 

3. 骨:骨折與骨質疏松癥

 

提出的一種機制涉及到胃酸度減少及隨后的高胃泌素血癥。前者可能導致鈣和維生素B12吸收不良,后者繼發甲狀旁腺功能亢進癥。維生素B12缺乏可導致與骨強度降低有關的高同型半胱氨酸血癥。

 

在動物模型中,PPI治療引起的高胃泌素血癥導致甲狀旁腺增生,使骨密度降低。此外,有限的證據表明理論上PPI可能抑制破骨細胞液泡膜質子泵,從而減少骨吸收。但是,抑制破骨細胞液泡膜上H+-ATP酶需要的奧美拉唑濃度大約是抑制胃壁細胞上H+/K+-ATP酶所需濃度的800倍。質子泵抑制劑口服不太可能在亞細胞密封區達到如此高的濃度。因此,對破骨細胞的質子泵的作用不太可能與生理有關。

 

4.心臟:心肌梗死

 

質子泵抑制劑可能與肝臟細胞色素P450 2C19同工酶酶競爭,從而在急性冠脈綜合征患者中抑制氯吡格雷的活化。這會增加冠狀動脈血栓和心肌梗塞風險患者血栓形成的可能性。

 

另一種機制是降低氧化亞氮合酶活性。與這一領域的許多聯系和生物合理性相似,這些研究結果在很大程度上被限制在體外研究。

 

5. 結腸:艱難梭菌感染和顯微鏡下結腸炎

 

PPI降低胃內酸度會影響腸道正常菌群的組成。雖然艱難梭菌孢子不受胃液酸度的影響,但通??杀晃杆崞茐牡姆敝丑w可能在PPI使用相關的酸性環境中生存,因此易感染。然而,最近的體外實驗質疑這些假設的生物學機制。

 

PPI藥物屬于與顯微鏡下結腸炎有關聯的藥物。荷蘭一項以人群為基礎的病例對照研究,有關顯微鏡下結腸炎與PPI使用的優勢比為7.3(95% CI,4.5-12.1)。尚無病理生理機制來解釋這種關聯,但可能與PPI引起的細胞間緊密連接功能和結腸微生物改變有關。

 

6. 肺:肺炎

 

PPI誘導胃酸減少可能導致胃內需氧菌的生長,隨后可能導致微量吸入和肺定植,并可能導致肺炎。此外,PPI干擾中性粒細胞功能,可能進一步增加細菌性肺炎的風險。然而,這一發現是完全基于體外研究,其意義是不確定的。

 

7. 肌肉:肌病

 

PPI與非甾體類抗炎藥(NSAID)或他汀類藥物聯合用藥已被報告導致橫紋肌溶解。他汀類藥物通常是由CYP3A4代謝,質子泵抑制劑在不同程度上抑制這種酶。因此,該機制涉及PPI治療對他汀類藥物代謝的抑制,從而導致劑量相關的副作用,包括肌病。

 

8. 血液:貧血

 

PPI使用者貧血的主要機制是通過降低胃液酸度,減少了鐵和維生素B12的吸收。當胃液pH值大于3,鐵離子不降為亞鐵離子,從而降低吸收。鈷胺素是一種高度結合蛋白質的水溶性維生素。在正常胃酸狀態中,鹽酸和胃蛋白酶作用釋放鈷胺素,讓其結合唾液R蛋白。鈷胺素內因子復雜,使鈷胺素能被回腸末端吸收。PPI引起的胃酸過少干擾這種吸收過程,導致貧血。 

 

9. 肝:肝性腦病

 

有關PPI與肝性腦?。℉E)的風險增加的關系已經提出了兩種機制。第一種是腸道菌群的改變,PPI的使用可能會導致小腸細菌過度生長。第二種機制包括胃液酸度降低使維生素B12減少。低水平的維生素B12可能是肝移植術后發生肝性腦病的預測因子。

 

10. 胃:胃底腺息肉

 

理論上胃酸抑制可使壁細胞增生,導致組織學變化及息肉。PPI的使用也可能誘發胃底腺囊腫和胃底黏液阻塞。

 

質子泵抑制劑作為目前治療效果比較好的新一代抑制胃酸分泌的藥物,相比于H2受體抑制劑一類,作用位點不同且有著不同的特點,夜間的抑酸作用好、起效快,抑酸作用強且時間長,副作用發生率偏低等優點讓其成為治療消化性潰瘍,反流性食管炎(GERD)和消化道幽門螺旋桿菌感染的先鋒類藥物,更是廣泛應用于減少藥物性對消化道刺激,治療由于藥物引發的消化道出血等領域。

 

醫學上的一句格言是:所有藥品都應以最低有效劑量和最短時間給予。這不僅僅適用于PPI,更適用于其他藥物。長期質子泵抑制劑的并發癥應受到醫生和患者的重視。我們應提高對PPI安全問題的認識,運用恰當的工具減少用藥干擾并量化所遇到的相關不良結果。有關質子泵抑制劑嚴重并發癥的證據是薄弱的,不應該阻止恰當劑量下針對適應癥的處方使用。

 

文獻來源:Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy.Gastroenterology 2017 Jul;153(1):35-48 

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